6 疾病概述
重症肌无力是一种神经-肌肉传递障碍的获得性自身免疫性疾病。临床特征为部分或全身骨骼肌易于疲劳，通常在活动后加重，休息后减轻。任何年龄均可发病，女性约多于男性1 倍，女性病例多见于生育期年龄。
7 疾病描述
重症肌无力是一种神经-肌肉传递障碍的获得性自身免疫性疾病。临床特征为部分或全身骨骼肌易于疲劳，通常在活动后加重，休息后减轻。迄今重症肌无力的治疗方法尚无明显进展，妊娠合并MG，由于其本身及治疗的并发症，严重威胁了孕产妇及其胎婴儿的健康和生命安全。
8 症状体征
全身骨骼肌包括眼外肌、面部表情肌、咽喉肌、颈肌和肢带肌均可受累，但以脑神经支配的肌肉(眼外肌、表情肌、咽喉舌肌)受累更为多见。不管何群肌肉受累，受累骨骼肌的无力症状总有波动，晨轻暮重，疲劳后加重。疾病早期常有自发缓解与复发。晚期病者运动障碍严重，虽经休息后其症状仍不能恢复。成年病者常从一组肌肉无力开始，在1 至数年内逐步累及其他肌群。眼外肌受累为最常见的首发症状，表现为上睑下垂、复视。随病情进展，逐步出现构音困难，进食呛咳，面部缺乏表情、吹气不能、抬头无力，四肢无力等。严重病者可因呼吸肌受累而致呼吸困难。为了便于观察和描述，可分为下列数种临床类型。
1.成人重症肌无力
(1)单纯眼肌型：表现为一侧或双侧，或左右交替出现上睑下垂，晨间眼裂较大，午后或傍晚时上睑下垂明显。也可有复视、斜视。晚期则眼球固定。部分病人可演化为其他类型。
(2)延髓肌型：表现为咀嚼、吞咽困难，构音不清，说话多鼻音，连续说话后声音越来越轻。此外，闭眼时出现眼睑闭合不全或双眼闭不紧，鼓腮、吹气、露齿无力。面部表情尴尬、苦笑面容。该组病人可伴颈肌无力。严重者完全不能进食，需鼻饲喂食。此型肌无力病者感染后常可加重症状，极易发生呼吸困难而危及生命。
(3)全身肌无力型：可由单纯眼肌型、延髓肌型为首发症状逐步累及到全身骨骼肌，亦可从首发立即发展到全身肌无力。此型病者表现为眼外肌、延髓肌、表情肌、颈肌和四肢肌都无力。从其他肌无力起始的全身肌无力者常在首发症状后，数周至数月内迅速进展，并发生呼吸危象。
(4)脊髓肌无力型：仅有脊神经支配区的肌肉无力，表现为抬头、屈颈无力。常有头下垂、举臂困难和步行易跌，上下楼梯时尤为明显。此型病者多数起病隐袭，易被误诊为肢带型肌营养不良或功能性疾病。青少年较多见，部分可发展为全身型肌无力，多数病者预后良好。
(5)肌萎缩性：各型肌无力病者均可伴发肌肉萎缩，但很少见。肌肉萎缩颞肌、口周、颈、肢带和小腿肌较多见。
2.儿童重症肌无力 我国儿童重症肌无力占总数的15%～25%。除个别病例外，绝大多数病例仅表现单纯眼外肌麻痹，如上睑下垂、复视等。上呼吸道感染、发热等可能为诱发因素。约有1/4 病儿可自发缓解，但也常复发。
3.新生儿重症肌无力 新生儿表现喂食困难、哭声低弱、吸吮无力、动作减少等，常有患病母亲血清中的抗AchR 抗体经胎盘输入胎儿体内引起。有家族史的先天性MG 称为家族性MG，与AchR 缺陷有关。
9 疾病病因
重症肌无力的病因及发病机制尚不十分清楚。过去曾有人认为本病的发病与神经肌肉接头处的乙酰胆碱过少或胆碱酯酶过多有关，也有人认为胸腺改变可以引起本病。自从在重症肌无力病人血清中发现有抗骨骼肌自身抗体以后，才将此病归入自身免疫病之列。
目前已证实，本病与机体中乙酰胆碱受体抗体有密切关系。研究结果支持重症肌无力的病变部位在突触后膜，血清中抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体的增高和在突触后膜上的沉积所引起的有效AChR 数目减少是本病发生的主要机制。
胸腺异常与本病的发生也有关。MG 病人中的80%有胸腺组织的异常改变，胸腺切除术可使相当一部分病人有所好转。并且已知胸腺细胞与骨骼肌细胞具有共同抗原，用放射性核素标记证明胸腺髓质的一种特殊网状细胞(肌样细胞)与骨骼肌细胞相似，也具有乙酰胆碱受体。乙酰胆碱受体具有良好的免疫原性。人骨骼肌提取的AChR 蛋白能刺激肌无力病人的淋巴细胞转化和释放巨噬细胞移动抑制因子。预先切除胸腺的动物接受AChR 蛋白免疫不能产生实验性肌无力。故以胸腺为主的细胞免疫反应异常在MG 发病中也起一定作用。
此外，MG 患者也常伴发其他免疫性疾病，例如甲状腺功能异常、多发性肌炎、系统性红斑狼疮等，MG 病人血清中亦常可测到抗甲状腺球蛋白、抗核抗体、类风湿因子等。
10 病理生理
1.重症肌无力最特征性的电生理改变是小终板电位(MEPP)振幅的降低和低频极限重复电刺激时的逐步衰减现象。
2.受累骨骼肌纤维间小静脉周围有淋巴细胞浸润，称为淋巴漏现象。急性期病者肌纤维间和神经肌肉接头处有巨噬细胞浸润，肌纤维间有散在灶性坏死。晚期病者可见骨骼肌萎缩、细胞内脂肪变性。胸腺异常多为组织增生，胸腺生发中心增多；胸腺瘤按病理形态可有以淋巴细胞为主，上皮细胞为主或混合型。
3.妊娠与MG 的相互影响
(1)妊娠对MG 的影响：妊娠可引起母体免疫系统很大变化，但对MG 的影响却因人而异，并没有一致的结果。
(2)MG 对妊娠的影响：重症肌无力患者妊娠后流产、早产、死胎和围生儿死亡率明显增高。流产率达12.2%，早产率为13%～41.3%(一般人群为8.8%～24.8%)。围生儿死亡率可达8.2%。妊高征可能是一种与免疫有关的妊娠特有并发症，而重症肌无力也是自身免疫性疾病，因此妊娠合并MG 的妊高征发生率高。此类患者亦常见其他免疫性疾患。分娩期的生理性应激亦加重了重症肌无力的病情，产妇更易疲劳与无力。
(3)MG 对胎婴儿的影响：重症肌无力孕妇抗AChR 抗体可通过胎盘进入胎儿血中，受累的胎儿可有胎动减少；AChR 抗体干扰了新生儿骨骼肌上乙酰胆碱受体的功能而使神经肌肉接头处传导功能发生障碍，出生后新生儿有重症肌无力(NMG)的表现。发生率为12%～19%。症状往往在出生后24h 内出现，也可迟至3天出现，NMG 时新生儿有吸吮力弱、全身肌肉无力、呼吸窘迫、哭声无力、面肌无力。NMG 多为暂时性肌无力，大多数婴儿在几周后恢复正常，很少会超过3 个月。在广泛应用新生儿重点监护室之前，患儿的病死率可达11%。
11 诊断检查
诊断：根据受累肌群的极易疲劳性，病情波动，朝轻夕重，神经系统检查无异常发现等，一般诊断并不困难。对可疑病人可做疲劳试验，即令病人做受累骨骼肌的重复或持续收缩(如重复闭眼、睁眼、咀嚼、举臂、握拳、两臂平举等)数十次可出现暂时性所检肌肉的瘫痪。若仍不能确诊者可结合肌电图重复电刺激和单纤维肌电图试验以明确诊断。
实验室检查：65%～85%的肌无力病人血清中抗AchR 抗体阳性，部分可测出突触前膜受体(PsmR)抗体。抗体阴性病人中可测到MuSK 抗体。部分病人血清中可测到抗核抗体、抗甲状腺抗体。伴胸腺瘤病者可测到Titin、Ryanodine 抗体。合并甲状腺功能亢进者可有T3、T44增高。
其他辅助检查：
1.新斯的明试验
3.X 线胸片、CT 及MRI
13 治疗方案
1.抗胆碱酯酶药物 降低胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，促使神经末梢乙酰胆碱释放及使其持续较长期的作用。但此药对母体重症肌无力免疫异常导致的AChR 数量的减少无用，故大多数病人用药后仅起暂时性或不稳定的症状改善。常用药物有新斯的明，15～45mg，4～6 次/d，口服；嗅吡斯的明(吡斯的明,吡啶斯的明)，60～150mg，每3～6 小时1 次，口服。严重MG 时，抗胆碱酯酶药物常不能使肌肉恢复适当的强度，故病人应早期治疗，因为过大剂量的抗胆碱酯酶药物会引起不良的毒蕈碱样副作用，患者可出现腹部痉挛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐、流涎、流泪等。药物更大量时，反致肌肉无力，甚至致死性呼吸衰竭。为对抗新斯的明的毒蕈碱样副作用，可同时口服阿托品。
2.皮质激素 皮质激素治疗对大多数病人均有改善，尤其青春期及年轻妇女更为有效。1～7 周内症状开始改善，很多病人症状消失而不需用抗胆碱酯酶药物。1/3～1/2 肌无力患者需长期服用泼尼松治疗来控制症状。
泼尼松每天60～80mg 口服，2 周后应用维持量。但妊娠期使用皮质类固醇治疗时，新生儿有发生裂唇及裂腭畸形的可能性。停用皮质激素可使肌无力症状加重，故孕期应使用控制疾病的最小剂量，预防病情的加重。应用皮质激素病情得到缓解时是患者怀孕的最安全时间之一；同时也使产科分娩及外科手术更易处理；这些产妇在产后也不致病情加重。要达到此稳定反应，孕妇在孕期应继续使用皮质激素。
3.胸腺切除术 凡胸腺瘤患者均应做胸腺切除术。而非胸腺瘤肌无力者，年轻，全身肌无力，抗胆碱酯酶药物反应不满意者可用胸腺切除术。约有半数的患者，在术后数月至1～2 年才有症状的改善。孕早期行胸腺切除术不发生并发症。一般认为手术应在分娩后进行为妥。文献报道孕妇未做过胸腺切除术者临床病情加重的发生率较高，而做过手术切除者病情过程较为稳定。
4.血浆交换法 血浆交换法的优点在于换出抗AChR 抗体的血浆，同时也带出了胸腺素、免疫复合物及其他血浆成分而使病情缓解。但这种治疗法仅使病情暂时性缓解以及高昂的费用，故一般应用限制在危急病例，例如依赖呼吸机患者、病情加重以及药物治疗无效患者中使用。妊娠期使用血浆交换法相当安全，一般每周1 次，每次2000～3000ml，5～7 次为1 个疗程。在交换血浆前12h 停用胆碱酯酶抑制剂，以免发生胆碱能的症状。
5.免疫抑制剂 硫唑嘌呤(azathioprine)曾广泛用于重症肌无力的治疗。用药后6～12 周症状开始改善，6～15 个月后达到最大的缓解。孕鼠应用硫唑嘌呤10mg/(kg?d)引起胎盘及胚胎的严重损害。故此法常用于非妊娠期，在胸腺切除术前应用以期减轻手术反应，提高手术疗效。
6.产科处理
(1)定期产前检查，加强监护：由于抗AChR 的抗体可通过胎盘影响胎儿，故孕32 周后，每周做NST 及B 超、生物物理评分以监护胎儿。
(2)预防感染：是防止MG 孕妇病情加重的关键。呼吸道感染时应迅速治疗，同时应积极治疗无症状菌尿及泌尿道感染。对应用皮质类固醇的孕妇更需接受特殊监护。
(3)分娩期监护：产妇临产后应加强监护，仔细观察有无呼吸不全症状及缺氧。产程中抗胆碱酯酶药物应胃肠外给药，因口服不能预估胃肠道药物吸收及排空的时间。重症肌无力不影响第一产程，但往往引起第二产程延长而需手术助产。
(4)剖宫产问题：重症肌无力不是剖宫产的指征，但有产科指征时应及时采取剖宫产术。由于产科手术应激、麻醉以及手术后切口痛而限制膈肌移动，影响肺呼吸功能和支气管分泌物的排出，故MG 产妇术后应安置在重点监护病室加强观察，防止MG 危象的发生。
(5)产后哺乳问题：MG 产妇之抗AChR IgG 抗体能进入乳汁而影响被哺乳的新生儿，这些抗体可促使新生儿发生肌无力。抗胆碱酯酶药物也能进入乳汁而使母乳喂养的新生儿发生胃肠道紊乱。但对缓解期的产妇，抗AChR 抗体滴度低，未接受危及婴儿的药物的产妇可以哺乳。高抗体滴度，服用大剂量抗胆碱酯酶药物或MG 症状加重的产妇不宜哺乳。
7.药物与MG 的关系 重症肌无力病人对镇静、麻醉和安定药物特别敏感，故对这些药物的剂量和反应应仔细核对，安全给药。避免给予呼吸抑制剂及影响呼吸道分泌物排出的药物。
8.MG 危象及处理 重症肌无力危象系指延髓肌、呼吸肌的进行性无力以致不能维持正常通气功能的危急状态。妊娠期及分娩期的应激，手术，严重妊高征，感染，产后出血，用药不当或停服抗胆碱酯酶药物等均可诱发危象。
肌无力危象的最主要的治疗是保持呼吸道通畅。应尽早气管切开，放置鼻饲导管和辅助人工呼吸。来不及气管切开可先行气管插管。同时给予大剂量皮质激素，泼尼松100～200mg 隔天凌晨顿服，或地塞米松10～15mg，静脉推注。并应选择适当的抗生素预防并发感染。
9.新生儿重症肌无力(NMG)的处理 新生儿MG 的症状最常见为摄食困难而得不到足够的营养，大约90%的患儿有全身无力，肌张力低下，65%有呼吸困难，60%哭声无力，15%有上睑下垂。86%新斯的明试验阳性。孕妇应用血浆交换法降低抗AChR 抗体滴度可预防发生NMG。
对重症肌无力的新生儿应仔细观察其骨骼肌的运动，有无肌无力，尤应注意呼吸及吞咽功能。新生儿肌无力需用抗胆碱酯酶药物，一直到肌无力症状缓解，往往需3 周左右。影响新生儿肌无力的主要危险是突然发生呼吸衰竭，故应加强监护、及时采取措施。对少数严重的新生儿肌无力曾提议早期应用血浆交换法。