黏脂贮积症Ⅰ型

风湿免疫科 疾病

心气虚,则脉细;肺气虚,则皮寒;肝气虚,则气少;肾气虚,则泄利前后;脾气虚,则饮食不入。
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1 拼音

nián zhī zhù jī zhèng Ⅰxíng

2 注解

3 疾病别名

粘脂糖症Ⅰ型,粘多糖症Ⅰ型,脂质黏多糖病Ⅰ型

4 疾病代码

ICD:E75.5

6 疾病概述

黏脂贮积症者常染色体隐性遗传,临床上都黏多糖贮积症Ⅰ型的不典型特殊表现,但尿中黏多糖排出正常。本病多见于婴幼儿,年长儿也可见到。

患儿早期尚正常,但能够坐、立和走路的能力出现较晚。从1 岁开始,表现为眼间距过宽,眶上嵴轻度突出,扁平鼻梁和短头畸形。轻度骨畸形与MPSⅢ型相似智力发育迟缓。部分患儿有角膜浑浊和皮肤樱红斑点。常有语言发育迟缓听力障碍骨骼异常,为多发性成骨不全。在智力发育障碍的同时,可出现肌张力低下、共济失调末梢神经炎症状,年长儿可出现惊厥。个别病人可有隐匿性视力障碍。

7 疾病描述

黏脂病是一组新发现的溶酶体病,近年来在遗传代谢异常中引起较多注。这类疾病的特点是溶酶体酸性水解酶有缺陷,从而在内脏和间质细胞内沉积过量的酸性黏多糖神经鞘脂或糖脂。这类疾病的容貌和身体其他特征与黏多糖贮积症相似,但尿中无过多黏多糖排出。Spraunger 将这些疾病总称为黏脂贮积症。

黏脂贮积症者常染色体隐性遗传,临床上都黏多糖贮积症Ⅰ型的不典型特殊表现,但尿中黏多糖排出正常。黏脂病的分类方法尚不统一,表1 介绍的分类方法包括的病种较多,也有的分类不包括GM1 神经节苷脂贮积症和岩藻糖贮积症等病种。

黏脂贮积症Ⅰ型黏脂贮积症Ⅰ型以前称为脂质黏多糖病,极少见,很像黏多糖贮积症Ⅰ型,但骨骼和临床症状均为轻度,尿中黏多糖的排出量也不增加,病变发展缓慢。培养的成纤维细胞内存在双折射包涵体,这种包涵体具有糖脂和酸性黏多糖组织化学特征。本症最早由Spmnger(1968)提出,并对其临床及生化特征进行了较为完善的描述。

8 症状体征

患儿早期尚正常,但能够坐、立和走路的能力出现较晚。从1 岁开始,有Hurler 综合征样面容,表现为眼间距过宽,眶上嵴轻度突出,扁平鼻梁和短头畸形。轻度骨畸形与MPSⅢ型相似智力发育迟缓。部分患儿有角膜浑浊和皮肤樱红斑点。常有语言发育迟缓听力障碍骨骼异常,为多发性成骨不全。在智力发育障碍的同时,可出现肌张力低下、共济失调末梢神经炎症状,年长儿可出现惊厥。个别病人可有隐匿性视力障碍。

9 疾病病因

黏脂贮积症的病因是常染色体隐性遗传

10 病理生理

本型黏脂贮积症的发病机制的基本生化缺陷是α-N-乙酰神经氨酸酶活性降低,这种酶在正常时分解唾液酸糖蛋白和神经节苷脂。病人体内由于这种酶活性不足,使这两种类脂沉积在神经组织和其他组织内而发病。

病理:周围淋巴细胞骨髓细胞细胞质颗粒和粗大空泡,空泡内充有沉积物质。组织化学染色,包涵体内中性黏多糖和糖脂增加。肝脏组织检查发现肝细胞和库普弗细胞内有大量空泡。腓神经活检显示髓磷脂变性电子显微镜检查包涵体空泡周围包以外膜,其内有亲水性小颗粒及少量结构粗糙的髓磷样特征物质。

11 诊断检查

诊断:根据临床症状、X 线表现、实验室检查所见以及尿中无过多黏多糖排出,可初步诊断为本病,再通过细胞培养发现有α-N-乙酰神经氨酸酶缺乏,即可确诊。

实验室检查:各种组织细胞化学检查,均出现过多的中性黏多糖和黏脂沉积,成纤维细胞培养后有粗的双折光性包涵体及α-N-乙酰神经氨酸酶活性降低。淋巴细胞骨髓细胞有空泡。肝脏组织检查β-半乳糖苷酶和其他溶酶体酶活性升高。

其他辅助检查:X 线检查

X 线表现类似轻度黏多糖贮积症Ⅰ型

12 鉴别诊断

本型黏脂贮积症需与其他型黏脂贮积症相鉴别。

13 治疗方案

本症为遗传代谢病,无特殊治疗方法,必要时可进行对症处理。

14 并发症

本型黏脂贮积症可并发智力发育障碍听力障碍,多发性成骨不全

15 预后及预防

预后:因报道病例较少,存活时间难以肯定。

预防:

1.一级预防 遗传病的预防,除了从整个人群的角度做好流行病学调查、携带者检出、进行人群遗传监护和环境监护,开展婚姻和生育指导,努力降低人群中遗传发生率,提高人口素质之外,针对个体,必须采取有效的预防措施,避免遗传病后代的出生(即实行优生)和遗传变异发生,采取通常的措施包括:婚前检查遗传咨询、产前检查遗传病的早期治疗。

(1)婚前检查:婚前检查(即婚姻保健),它是保证男女双方婚后生活幸福、后代健康的重要环节。婚前检查的重点是:①遗传病方面的调查,包括详细询问男女双方及其家庭成员的健康状况,既往病史及医治情况,尤其是有无先天畸形遗传病史和近亲婚配史。必要时应进行家系调查、血型检查染色体检查基因诊断,以检出携带者;②全面的体格检查,主要是对急性传染病结核病,或严重的心、肝、肾疾病,泌尿道慢性炎症等可严重威胁个人或配偶健康的疾病,以及女方的严重贫血糖尿病等可对胎儿造成影响的疾病的检出,并动员经治愈后才可结婚;③对男女生殖器官检查,检出性器官畸形两性畸形等疾患,以便极早采取措施。

(2)遗传咨询遗传咨询(genetic counselling)是由临床医生和遗传学上,作肯定解答,遗传患者及其亲属提出的有关遗传性疾病病因遗传方式、诊断、治疗及预后等问题,估计患者的子女再患某病的概率,并提出建议及指导,以供患者及其亲属参考。遗传咨询的意义在于:①减轻患者身体和精神上的痛苦,减轻患者及其亲属的心理压力,帮助他们正确对待遗传病、了解发病概率,采取正确的预防、治疗措施;②降低人群遗传病的发生率,降低有害基因频率,及减少传递机会。

2.遗传病治疗中总的原则是禁其所忌,去其所余,补其所缺,调节代谢平衡,防止症状的出现。

(1)纠正代谢紊乱:这是目前治疗遗传代谢病的最主要方法,随着对遗传代谢病病机理和中间过程的认识不断深化,此法的适用范围也日益扩大。

①饮食控制(禁其所忌):当代谢异常造成机体某些必须物质缺乏时,通过饮食加以补充;而当代谢物发生贮积时,则限制此代谢物或其前身物质的摄入,来维持平衡苯酮尿症患者苯丙氨酸饮食就是很好的范例。另外,还可通过限制对特定物质的吸收来减少摄入,如苯酮尿症患者服用苯丙氨酸氨基水解酶胶囊,可以将食物中的苯丙氨酸转化为转苯丙烯酸,而被消除。

②减少底物(去其所余):因代谢产生有害物质而引起疾病时,可以通过降低有害底物和减少其前身物质及代谢衍生物的浓度,去除或减少其毒性作用控制或改善疾病的症状。主要方法有:A.螯合或促进排泄;B.血浆置换法和亲和结合法;C.改变代谢途径;D.外科旁路手术;E.代谢抑制

③产物替代(补其所缺):当重要的酶促反应产物不足而致病时,可直接补充相应的必需的终产物。如给垂体侏儒患者生长激素,给血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子),给遗传免疫缺陷病人以相应的免疫球蛋白

(2)纠正酶活性异常:

辅酶的补充:有些遗传病,酶活性异常可能累及:

A.一种特异性辅酶维生素的结合部位。

B.有活性的辅酶转运或生物合成过程,导致异常。许多辅酶是全酶正常活性所必需的。所以补充辅酶成分也是诱导酶活性增加的一种有效方法,它可以使全酶在细胞内降解速度减慢,提高酶的半寿期,还可降低酶促反应的米氏常数(Km),目前已用此方法治疗25 种以上的遗传病。如用钴胺素(B12)治疗多种贫血和甲基丙二酸尿症等。

②酶诱导或反馈抑制:对酶缺陷水平的另一种疗法是用药物来提高残余酶活性以改善代谢水平。例如苯巴比妥和有关药物能明显刺激滑面内质网的生成,并能加速内质网特异性酶合成,包括肝UDP 葡萄糖醛酸转移酶,为用苯巴比妥治疗Gibert 综合征和Crigler-Najjar 综合征提供了理论基础。反馈抑制作用是许多代谢调节中的重要形式,针对因某种酶缺陷引起的底物或其前体堆积,可以通过其他旁路代谢反馈抑制作用来提高酶活性,减少堆积的底物,反馈抑制已作为治疗急性卟啉症的一种方法

③同种移植:通过向遗传病个体植入同种含正常基因细胞组织器官,以期在受体内产生相应的有活性的酶及其他基因产物,达到治疗目的。移植物在受体内可能通过两种机制发挥作用

A.产生活性酶,在原位代谢除去原来的贮积底物。

B.释放活性酶、辅酶免疫性因子入血,分布到全身其他组织中发挥作用。至今已进行过此类同种移植组织器官有:肾、肝、肾上腺骨髓胸腺、脾、胰等,有的已取得明显疗效。

④酶替代疗法:直接给酶缺陷患者提供相应的正常的酶。随着酶学技术和细胞工程基因工程技术的发展,已经可以提供足量的、高纯度的酶制剂。这种酶制剂必须具有半衰期长、抗原性低、导向性好等特性。为此常采用的方法是:

A.采用微囊、脂质体红细胞影泡等载体来包装酶制剂,以减小免疫原性,延长半衰期

B.应用受体介导分子识别法来提高导向性

C.对一些溶酶体贮积病,因其沉积物可以弥散入血,并保持动态平衡,则可用“平衡一去除”法来治疗。

(3)基因治疗基因治疗是指运用基因转移技术直接将遗传物质导入生殖细胞或体细胞以起到对遗传病及其他疾病的治疗作用的新型治疗方法。对遗传病进行基因治疗可望从根本上纠正遗传病的表型异常。

基因治疗的基本策略:近10 余年来,基因治疗研究蒸蒸日上,提出了许

多新思路、新设想,目前主要的策略有:

A.基因的原位修正(correction)和原位替代(replacement):这一策略的目的就是要将突变基因在原位修复,而不影响其周围其他基因结构功能。其中原位修正针对基因的点突变或小范围变异,拟通过特定方法对其定点修复。而原位替代,就想把有较大范围变异基因去除而换之以正常的基因。这一策略是最理想、最直接的对遗传变异进行根治的方法,目前研究很多的哺乳动物细胞内定点整合(同源重组),给这种策略提供了理论和实验依据,但至今未能真正用于人体试验。

B.基因增强(gene augmentation 或gene complementation):在不改变缺陷基因本身的前提下,将外源有功能基因转移到疾病细胞或个体基因组内,使其表达以补偿有病基因失去的功能。此策略是目前研究最多,也是最成熟方法

C.将反义基因或其他对抗异常基因表达产物的基因导入细胞内,起到抑制作用,或称基因抑制疗法(gene inhibition therapy)或细胞免疫(intercellularimmunity)。

基因治疗的技术要点在基因治疗的诸多策略中研究最多、最成熟并应用于临床试验的是基因增强的策略。整个研究过程通常包括临床前研究和临床研究(表2)。

A.疾病的选择:目前基因治疗首选的是单基因缺陷性疾病。选择的基本条件常包括:

a.遗传基础比较明确,目的基因能在体外克隆

b.基因表达不需精细调节,而且经常开放,产物生理水平不高者更佳。

c.具有一定发病率,危害较大,尚缺乏其他有效治疗措施者。

我国是开展基因治疗研究较早的国家之一,复旦大学薛京伦等就是根据这些条件,选择血友病作为研究对象,已取得了很好的结果,达到了世界先进水平。当然,这些条件是限于现有的研究水平才提出的。

B.靶细胞的选择:基因治疗靶细胞可分为两大类:生殖细胞和体细胞。由此引出了生殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗分类。如果能对生殖细胞或早期胚胎细胞进行基因修复或替换、使基因缺陷得到校正,使遗传病不但能在当代得到治疗,还能将新基因传给下一代,也为人群减少一个有害基因,是理想遗传病根治手段。但是,由于现代生物技术、理论的限制,以及生殖细胞基因操作涉及人类社会的伦理道德和法律等多种因素,在相当长的一段时间内.只能进行动物试验。1985 年美国政府就已规定,把基因治疗人体试验限制在体细胞。已经被用于作为靶细胞的有:造血干细胞、肝细胞成纤维细胞内皮细胞淋巴细胞等。

C.基因转移载体转移方法:构建合适的转移并表达的载体和选择高效的基因转移方法基因治疗的关键,常用的载体有:逆病毒载体质粒载体腺病毒载体,腺相关病毒载体,另外还有脂质体载体。常用的基因转移方法有4 大类型:

a.化学法:主要是磷酸钙沉淀法。

b.物理法:常用电导和显微注射法

c.膜融合法:以脂质体包裹法较好。

d.病毒法:主要指反转录病毒腺病毒介导的基因转移

基因治疗的前景:基因治疗概念的提出已有几十年的历史,只到了近10年,随着现代分子生物学技术(特别是DNA 重组技术)的发展,这一概念才得到有力的理论基础和技术方法的支持,并得以付诸实施。1990 年,2 名腺苷脱氨酶(ADA)缺陷引起严重免疫缺陷的患者接受基因治疗获得成功,这标志着基因治疗的研究进入了一个新的阶段。从此世界各国的生物医学家,在各国政府部门及社会各种力量的大力支持下,全面展开了基因治疗的研究。由原来针对单一的遗传病发展到肿瘤传染病等多种疾病,提出了基因调控疗法、基因抑制疗法等新概念、新途径。到1994 年上半年,已有100 多个临床试验方案获准实施,有的已取得很好的效果。当然,基因治疗发展的历史还不长,要广泛应用于临床还需大量的研究探索,尤其是以下几方面的问题:

A.对更多遗传病的分子基础及基因表达调控机制更深入的了解,这是基因治疗的基础。

B.构建更有效和安全地表达并转移载体

C.更简便有效的基因转移方法的建立。

D.定点整合、原位修复系统等技术的完善。

E.更多更接近实际的动物模型(尤其是转基因动物模型)的建立,这是基因治疗临床前试验的必由之路。

F.体细胞基因治疗生殖细胞基因治疗等的伦理学及相关的科技管理立法等方面的探讨。

G.还需充分考虑基因治疗可能存在的危害性,如插入突变导致的严重后果、缺陷病毒载体重组后恢复感染性的危害及外源基因转入体内的其他潜在危害等。总之,我们认为基因治疗作为一种惟一从基因缺陷本身入手,可望彻底治疗遗传病新型治疗途径,有非常吸引人的前途,但仍需从基础理论、技术方法伦理道德等多方面进行深入广泛的研究探索,才能适应现代医学模式,被人们所接受,真正成为人类防病治病的有效手段。

16 流行病学

1968 最早由Spmnger 描述本症,本病多见于婴幼儿,年长儿也可见到。目前没有其他相关内容描述。

编辑:banlang 审核:sun
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