4 疾病概述
家族性载脂蛋白B100 缺陷症(familial defective apolipoprotein B100,FDB)于1986 年首次发现。在研究血浆胆固醇水平中等度升高的人群时，Vega 等注意到少数受试者的低密度脂蛋白(LDL)在体内分解代谢速率缓慢，而其LDL 受体功能正常，推测可能是因LDL 颗粒自身的异常所致。
5 疾病描述
家族性载脂蛋白B100 缺陷症(familial defective apolipoprotein B100,FDB)于1986 年首次发现。在研究血浆胆固醇水平中等度升高的人群时，Vega 等注意到少数受试者的低密度脂蛋白(LDL)在体内分解代谢速率缓慢，而其LDL 受体功能正常，推测可能是因LDL 颗粒自身的异常所致。正常血浆脂蛋白的分解代谢主要受其所含载脂蛋白的影响，由于LDL 中的载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是Apo B100，因而认为可能是因Apo B100 的遗传性缺陷所致LDL 与其受体结合障碍，由此而影响LDL 在体内的分解代谢速率。随后的研究证实了这一推论。现已确认是由于Apo B100中3500 位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gln)所置换(Arg3500→Gln)，造成含有这种缺陷Apo B100 的LDL 与受体结合障碍，引起血浆胆固醇水平增高。
6 症状体征
现有资料尚不能确定FDB 在一般人群中的发生频率，是在对高胆固醇血症患者进行研究时被发现的(表2)。为1/700～1/500。因为已报道的FDB 病例绝大多数在一般人群中FDB 的发生率估计FDB 患者的血脂异常改变似乎与杂合子FH 者相类同，主要是血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇浓度中等或重度升高(表2)。
1.男女FDB 者在儿童或青少年时期，LDL-胆固醇水平已有明显升高 但随着年龄的增长，血浆总胆固醇和LDL-C 水平会继续升高。不过这种胆固醇升高的年龄效应在FDB 者中存在男女性别差异。男性FDB 者在60 岁以后，年龄效应减弱。产生这种胆固醇升高年龄效应性别差异的机制尚不清楚。至于其他因素如肥胖、高血压、吸烟、糖尿病和脂蛋白(a)表型是否与Apo B100(Arg3500→Gln)突变有相互作用，尚无有关资料报道。由于FDB 者LDL 受体正常，Lp(a)的表型似乎不可能与Apo B100(Arg3500→Gln)突变有相互作用。
2.FDB 多引起中等度高胆固醇血症，而较少伴有重度高胆固醇血症 根据人群中血浆脂蛋白代谢的理论，一般认为FDB 所引起的血浆胆固醇水平升高的幅度应低于FH(家族性高胆固醇血症)患者。例如，FDB 患者与一般人群中年龄和性别相匹配者比较，LDL-C 水平高出3.0mmol/L(116mg/dl)，而FH 患者则高出4.7mmol/L(181mg/dl)。纯合子FDB 者(仅1 例报道)的血浆总胆固醇和LDL-C 水平分别为8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl)，也较纯合子FH 者的总胆固醇和LDL-C 水平为低。这是因为FDB 者体内的LDL 受体是正常的，VLDL 和中等密度脂蛋白(IDL)颗粒可经Apo E 作为配体与LDL 受体结合而进行正常的代谢。体外试验亦证实FDB 者的VLDL 和IDL 与LDL 受体结合代谢是正常的。所以，FDB 者血浆中LDL 前体和LDL 本身的浓度则可能会低于由于LDL 受体缺陷所致的FH 者。人体内20% LDL 是经由非LDL 受体依赖的途径进行代谢，估计FDB 者体内两种LDL 颗粒(正常和异常的LDL 颗粒)经由该途径的代谢速率不相同。正常LDL 颗粒(其中的Apo B100 第3500 位含精氨酸)经由LDL 受体代谢的速率正常，而异常LDL 颗粒(其中的Apo B100 第3500 位含谷酰胺)则代谢缓慢，因而引起血浆胆固醇水平升高。FDB 患者中，血浆总胆固醇水平高于普通人群总胆固醇水平95%上限者占81%；血浆LDL-C 水平高于人群LDL-C 水平95%上限者占90%。这种情况与FH 患者的血浆总胆固醇和LDL-C 水平升高亦相似。
3. FDB 患者的血浆HDL-C、VLDL-C 和三酰甘油水平正常 FDB 者血浆高密度脂蛋白(HDL)-C、VLDL-C 和三酰甘油与Apo B100 正常者相似。也就是说，FDB 患者血浆HDL-C 水平一般是正常的，而FH 者却有HDL-C 水平轻度下降，支持其体内富含三酰甘油的脂蛋白代谢是正常的。但是，也有人观察到，与同一家族中的非FDB 者相比较，FDB 患者的血浆三酰甘油水平较高，而HDL-C 水平较低。由于血浆三酰甘油主要是位于VLDL 和VLDL 残粒中，这一结果提示FDB 者体内VLDL和VLDL 残粒的分解代谢速率低下。不过，尚无有关的代谢研究结果支持这种观点。一般认为，人群中个体间的血脂差异是受诸多遗传和环境因素相互作用的影响。FDB 的血脂改变也同样会受遗传和环境因素的影响。但是，目前有关这方面的研究资料不多。在健康人群中，Apo E 多态性对血脂代谢有明显的影响。同样，Apo E 多态性亦影响FH 个体间的血脂水平差异。但是，对于Apo B100(Arg3500→Gln)突变携带者，Apo E 多态性并未见影响个体血浆胆固醇水平的差异。与此观察相反，有人发现Apo E 多态性对于FDB 个体间的血浆胆固醇水平有较明显的影响。不过这种影响与正常人群中Apo E 的影响效应相反。在FDB 个体间，E3E4者血浆胆固醇水平最低，而E3E2 者则血浆胆固醇水平最高。在正常情况下，因含Apo E4 的脂蛋白分解代谢增加，引起肝脏LDL 受体下调，继而肝脏摄取LDL 减少，而使血浆胆固醇水平上升。而在FDB 者，这种生理性调节基础由于LDL 与LDL受体结合障碍而被削弱或不存在，这可解释E4 携带者患有FDB，其血浆胆固醇水平低于FDB 的E3 携带者。而Apo E2 携带者患有FDB，由于Apo E2 和Apo B100 均与LDL 受体结合障碍，所以引起血浆胆固醇水平高于FDB 的Apo E3 携带者。此外，还发现FDB 的Apo E4 携带者LDL 中胆固醇与载脂蛋白的比例高于FDB 的Apo E2携带者。
4.临床上可出现动脉粥样硬化(含颈动脉、冠状动脉、周围动脉等)、60 岁以前发生冠心病(1/3)、肌腱黄色瘤(38%)、脂质角膜弓(28%)、高血压等表现。
8 病理生理
正常血浆脂蛋白的分解代谢主要受其所含载脂蛋白的影响，由于LDL中的载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是Apo B100，因而认为可能是因ApoB100 的遗传性缺陷所致LDL 与其受体结合障碍，由此而影响LDL 在体内的分解代谢速率。随后的研究证实了这一推论。现已确认是由于Apo B100 中3500 位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gln)所置换(Arg3500→Gln)，造成含有这种缺陷Apo B100的LDL 与受体结合障碍。由于Apo Bl00 分子中其他部位的氨基酸也可发生置换而影响Apo Bl00 与LDL 受体结合的功能，所以，有人建议采用FDB3500这一术语来描述Vega 等人发现的家族性载脂蛋白Bl00 缺陷症。后来Pullinger 等发现一例FDB 患者，其缺陷是在Apo Bl00 的3531 位上的氨基酸被置换，因而称为FDB3531。此外，Gaffeny 等发现一例FDB3500 患者，其3500 位上在氨基酸不是被Gln 置换，而是被色氨酸置换。因此，有人建议采用FDB3500Q 来表示早期发现的FDB，而对新近发现的病例采用FDB3500w 。FDB 和家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia,FH)都是由于LDL 分解代谢障碍而引起的高胆固醇血症，然而两者所致高胆固醇血症的病理生理机制不同。FDB 是因Apo B 遗传缺陷即配体的缺陷所致，而FH 则是LDL 受体的遗传缺陷所致。
9 诊断检查
诊断：
1.患者在儿童或青少年时期，血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平已明显升高，随年龄的增长，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平会继续升高。但这种升高的年龄效应存在男女性别差异。男性在60 岁以后，年龄效应减弱。
2.患者血浆总胆固醇浓度和LDL-C 浓度中等度或中度以上上升。
3.患者血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、极低密度脂蛋白(VLDL-C)和三酰甘油与Apo B100 正常者相似，一般正常。
4.临床上可出现动脉粥样硬化(含颈动脉、冠状动脉、周围动脉等)、冠心病、肌腱黄色瘤、脂质角膜弓、高血压等表现。
11 治疗方案
从理论上说，上调肝脏LDL 受体表达的药物如三羟三甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和胆酸螯合剂对于治疗FDB 所致的高胆固醇血症有良好的效果。FDB 患者体内LDL 受体功能正常，LDL 受体表达上调可促进VLDL 和IDL 的清除，因而使LDL 的前体减少。同样，LDL 受体的活性增加也促进正常LDL 颗粒(其Apo B100 中的3500 位氨基酸为精氨酸)清除。此外，HMG-CoA 还原酶抑制剂可通过直接抑制VLDL 合成而减少LDL 的产生。初步临床观察证实这类药物对FDB 患者具有良好的降脂效果。每天服用洛伐他汀(Lovastatin)20mg，可使FDB 患者的LDL-C 浓度平均降低20%(10%～33%)，而每天服用40mg 则可使LDL-C 浓度平均降低32%(19%～42%)。另一组报道每天服用辛伐他汀(Simvastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C 浓度平均降低19%～34%。但最早报道应用辛伐他汀治疗FDB 的效果却不令人满意，仅使血浆总胆固醇和LDL-C 浓度分别下降低12%和16%。这些观察提示，FDB 个体对HMG-CoA 还原酶抑制剂的降脂作用的反应性存在明显的差异。然而，最近有研究观察到，辛伐他汀每天20mg 持续治疗1 年以上，可使血浆总胆固醇水平下降22%；并同时发现FDB 患者的LDL 与LDL 受体的亲和力无任何改变。这一研究结果提示，在FDB 患者辛伐他汀的降胆固醇作用并不是因其促进LDL 受体的活性而是由于抑制LDL 合成所致。此外，亦有报道考来烯胺可使FDB 者LDL-C 浓度降低14%～44%。联合应用HMG-CoA 还原酶抑制和胆酸螯合剂可使FDB 患者的血浆LDL-C 浓度下降50%以上。由于发现FDB 患者体内LDL 易被氧化，所以抗氧化剂普罗布考对FDB 可能有潜在的治疗作用。
13 预后及预防
预后：FDB 患者合并冠心病的危险性与FH 者相类似。60 岁以前发生冠心病者大约占1/3。肌腱黄色瘤发现率38%，脂质角膜弓28%，颈动脉粥样硬化斑块48%。大多数FDB 患者若伴周围血管疾病则常合并有高血压。
预防：
1.目前对本病尚无特效的预防办法，要加强防治人员对本病的认识，了解本病的危害和严重后果。
2.患有此病的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。及时选用适宜的降血脂药物坚持治疗。
4.积极预防并发症。